DSPE-PEG-Biotin介导的靶向PLGA纳米粒子构建及其性能研究

链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022354916413419

作者：玉带，韩星，涪陵 歌，岳阳，秋之 夏，小雨 路，七 柳，双侠 人 ，西京 陈，宁丽

介绍：

目前，化疗仍是临床癌症*的首选策略之一。然而，化疗药物可同时靶向正常细胞和*细胞，且毒性高且递送方式非特异性，限制了其剂量和使用，警告其在临床**中的应用应谨慎。在过去的二十年中，纳米技术得到了迅速发展，许多纳米颗粒 (NP) *产品已获批用于临床。纳米载体，包括脂质体和聚合物 NP，因其低毒性，是一种很有前景的临床靶向癌症药物递送载体。它可以延长药物循环时间，并通过增强渗透和滞留效应被动靶向*部位，并通过在其表面结合分子探针, 并被特定细胞膜受体或蛋白质识别，主动靶向*部位。

脂质体和聚合物纳米粒子是纳米载体的两大类。多种脂质体*癌药物已在临床实践中推出，例如 Doxil®（脂质体阿霉素）和 Daunoxome®（脂质体柔红霉素），因为它们具有高效包封亲水性药物、保护包封药物免受外界条件影响、增强生物相容性、缓释药物以及易于利用磷脂中丰富的氨基进行表面改性等优点。9然而，脂质体的缺点也很明显，例如储存不稳定和制造工艺复杂，这些限制了它的广泛应用。令人鼓舞的是，聚合物纳米粒子因其能够更高效地包封水不溶性药物、储存更稳定且更易于制造而受到越来越多的关注。此外，可以通过选择亲水基团和疏水基团比例合适的生物降解材料来控制药物释放速率。而聚合物纳米颗粒即使与亲水配体（例如聚乙二醇 (PEG)）结合，其循环时间也仅与脂质体相当。

取长补短，将脂质体和聚合物纳米颗粒的优点结合起来，消除两种纳米载体的缺点，是一种有趣的策略。最近，各种研究已经证明了这种结合的可能性。这种组合的脂质体-聚合物纳米颗粒表现出更高的包封率、增强的稳定性、易于表面改性和持续的药物释放。此外，外层（磷脂）中丰富的活性配体也使主动靶向配体的连接更加简单。主动靶向是一种广泛接受的药物运输策略，靶向配体可以直接与癌细胞表面的受体相互作用，从而增强*癌能力。重要的是，由于它可以一步生产，因此在未来的工业化中显示出巨大的潜力。

阿霉素 (DOX) 是一线*癌药物，具有广谱**作用，在*肝*、乳腺*、骨肉瘤、卡波西肉瘤、前列腺癌、急性髓细胞白血病和淋巴细胞白血病等方面表现出*的疗效。然而，DOX 的毒性，尤其是心脏毒性，严重限制了其临床*。人们进行了大量尝试以克服其严重的心脏毒性，但由于毒性的降低通常伴随着**效力的降低，因此并不总是能取得令人满意的成果。

综合考虑纳米颗粒和脂质体各自的优点，我们设计了一种多层纳米颗粒，以增强阿霉素（DOX）的*癌能力并降低其毒性。该纳米颗粒由四种不同的功能生物材料组成：聚-（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）、大豆磷脂酰胆碱（卵磷脂）、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-羧基-（聚乙二醇）-2000（DSPE-PEG-COOH）和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（生物素[聚乙二醇]-2000）（DSPE-PEG-生物素）。具体而言，选择PLGA作为疏水核心，因为它具有可生物降解和生物相容性，并且具有包封大量疏水性药物的良好能力（已被美国食品药品监督管理局[FDA]批准为纳米材料）；选择卵磷脂作为PLGA核心周围的单分子层，以增强PLGA NP的包封能力和生物相容性；DSPE-PEG-COOH可以插入卵磷脂单分子层中形成PEG壳，然后通过产生空间位阻和静电排斥来增强PLGA NP的稳定性，并延长PLGA NP在体内的循环时间； DSPE-PEG-生物素是一种新型靶向配体，由于生物素的存在，它既可以主动靶向*细胞（因为生物素是一种小分子量的配体，已知它可以靶向*细胞上的钠依赖性多种维生素转运体 (SMVT)），又可以延长其在循环系统中的持续时间，因为 PEG 链的存在可以降低免疫系统的识别能力。20有报道称，SMVT 转运体在包括 HepG2 细胞在内的许多*细胞中过度表达。因此，本研究中的细胞实验是在 HepG2 细胞上进行的。

本文设计了一种PLGA-卵磷脂-PEG-生物素纳米粒子，用于包覆阿霉素（DOX）并靶向*部位。研究了该纳米粒子的理化性质和体外释放行为。通过体内实验和体外细胞毒性药效学实验，验证了该纳米粒子的**活性并评估了其心脏毒性。此外，通过体外细胞摄取实验验证了该纳米粒子的靶向性。

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