超顺磁氧化物纳米颗粒基于磁感应热的生物医学应用

基于磁感应热的生物医学应用

**磁热疗

磁热疗(MTT)是一种新型的抗**物理**方法。它利用磁性纳米颗粒在交变磁场作用下产热效应以及**细胞比正常细胞热耐受性差的特性，将磁性纳米颗粒注入到**部位，然后施加交变磁场，选择性杀死**细胞。自1957 年**磁热疗概念提出，至今已发展了60 多年，特别是近10年受益于纳米材料技术的快速发展，该**的疗效**提高，目前生物医用磁性纳米颗粒通常为尺寸小于20 nm 的超顺磁氧化铁纳米颗粒，然其小尺寸和弱的磁学性质导致磁热转换效率(SAR 约为250 W/g)低，通过形成软磁和硬磁的核壳结构调控K 值，使纳米颗粒的比功率损失(SLP)值得到了大幅提高。CoFe2O4@MnFe2O4的比功率损失高达2280 W/g，其值远远高于9 nm 的硬磁性材料CoFe2O4(443 W/g) 和15 nm(411 W/g) 的软磁性材料[9]。Noh 等发现，18 nm 立方体纳米颗粒Zn0.4Fe2.6O4 由于其表面自旋无序层占比(4%)小于球形纳米颗粒(8%)，导致立方体较球形磁热转化效率更高[。

近年来发展了一种新型涡旋磁畴结构的氧化铁纳米环，由于其小尺寸边界效应和特殊的结构，其磁矩在面内沿顺时针或逆时针方向呈涡旋状分布，形成磁化闭合分布的独特多畴结构。它同时拥有超顺磁氧化铁纳米颗粒的溶胶分散性又具备外场诱导的涡旋—洋葱态磁化反转导致大磁滞损耗和接近体相材料的优良磁学性能。在交变磁场作用下，其磁热转换效率较超顺磁纳米颗粒提高了一个数量级，以荷瘤小鼠为模型，磁热**时间从临床60 min缩短到10 min，剂量从5—10 mg Fe/kg **组织减少到0.5 mg Fe/kg **组织，证明高磁热转换效率的材料可**改善**磁热疗技术、降低剂量和毒副作用。

以往研究认为，磁热疗杀死**细胞主要依赖于热效应，即**部位的宏观温度必须达到43 ℃以上才能有杀死**细胞的作用，因此宏观热效应成为预测****效率和磁热疗疗效的关键指标。近期研究表明：纳米颗粒在细胞内的微观热效应可能是决定其疗效的主要原因。由纳米氧化铁介导的微观、纳米尺度热效应不仅可以调节蛋白酶活性，还可以在**乏氧微环境中**增强活性氧(ROS)，从而实现对实体**及其转移瘤的****。深入理解纳米氧化铁介导的磁热过程中产生活性氧的生物学效应，对实现**磁**具有重要的意义。我们较近将纳米氧化铁的磁感应热效应和其诱导活性氧相关的免疫效应相结合，提出了一种新型的磁热动力疗法(MTD)，该疗法突破传统磁热疗的局限性，******生长[42]。先，通过纳米氧化石墨烯片(GO)偶联的涡旋磁氧化铁(FVIOs)，形成FVIOs-GO纳米复合物。该纳米材料在交变磁场刺激下，能够增强磁热转化效率，促进活性氧产生。体外和体内实验结果均表明，在乏氧**微环境和生理可耐受温度(~40 ℃)的条件下，磁热增强的活性氧引发了**的免疫响应(图6)；该复合物的磁热动力学疗法可导致83%的4T1 ****细胞表面暴露钙网蛋白，直接促进巨噬细胞极化到促炎M1 表型，并增加**浸润T 淋巴细胞。进一步，4T1 皮下****模型的静脉给药抗**实验结果说明，在热效应和活性氧相关免疫效应的双重作用下，该疗法以低剂量(3 mg/kg)和较少的交变磁场暴露时间(2 次，单次10 min)即可******生长，而传统的磁热疗需要在6—18 mg/kg 的剂量下进行4—8 次交变磁场处理才可达到类似疗效。磁热动力学疗法的提出不仅促进了传统**磁热疗的发展，克服了其仅依赖于热效应的不足，而且深化了对纳米氧化铁介导的**磁热疗机制的理解；通过联合活性氧介导的免疫效应，不仅**提高抗**疗效，还为将来**、**的纳米磁**提供了新的思路。

 FVIO-GO介导的磁热动力学**机制

磁热联合**

磁热疗不仅能够通过诱导产热杀死**细胞，还可作为临床**放、化疗的辅助疗法，以及协同增效**光热/光动力**、免疫**。磁性颗粒负载**分子不仅可以改善化疗**的毒副作用，还可在交变磁场下实现**的磁热可控释放并提高化疗疗效。例如，Ren 等开发了一种将化疗**道诺霉素(DNR)、P-糖蛋白**剂5-溴粉防己碱(5-BrTet)与磁性纳米颗粒复合的纳米**(Fe3O4-MNPs-DNR-5-BrTet)，****裸鼠白血病异种**生长，并且导致P-糖蛋白的表达量明显下调。磁感应热在放疗增敏过程中也可发挥重要的作用，物理热效应可通过干扰受损伤**DNA的修复，增强放疗对**细胞和血管的损伤。通过设计一种具有高热转换效率的钆掺杂氧化铁纳米颗粒，发现热疗通过降低乏氧细胞(具有放疗抗性)的比例和诱导**特异性局部血管破裂及坏死，能够实现放疗增效。另外，磁热疗与光热疗的结合可提供累积的热效应，实现1 + 1> 2 的协同抗**效应，例如，Ma等制备了Fe3O4-Pd 纳米颗粒，在中频磁场和近红外光辐照下，可同时实现“磁热+光热”协同增强效应，并增强了活性氧产生。4T1 原位****模型实验结果表明，基于该纳米颗粒的增强热转化效率和ROS可******生长。磁热疗还可与免疫检查点****协同，通过激活抗**免疫应答，增强远处**的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的浸润，使得4T1 三阴****细胞对PD-L1 检查点阻断**敏化，增加免疫疗法获益人群；该联合**也可同时改变**免疫**微环境，如**下调髓源性**细胞(MDSCs)，****转移并改善预后。

 其他生物医学应用

纳米材料介导的磁感应热不仅可以进行****，还被应用于热刺激的**释放、脑部神经调控和生物组织冷冻复苏等方面。例如，Hu等报道了一种核/壳结构纳米载体，载药二氧化硅核被单晶氧化铁壳包裹，氧化铁外壳可以防止**扩散泄漏，当该纳米载体受到高频交变磁场作用时，薄氧化铁壳的边缘区域出现纳米尺度裂纹，进而实现磁热驱动的**分子可控释放。利用氧化铁纳米颗粒在交变磁场中的磁热效应，激活神经元的热敏辣椒素受体TRPV1，诱发神经元的钙离子内流，进而实现对小鼠腹侧被盖脑区和投射脑区神经元亚群兴奋性的远程、无线磁热可控调节。此外，研究还发现磁热效应在生物组织冷冻复苏中，可以满足组织或器官解冻时快速升温、均匀加热的要求。例如，Manuchehrabadi等将二氧化硅包覆的氧化铁纳米颗粒分散于生物组织冷冻液中，施加交变磁场，能够实现冷冻液快速升温(速率约为100—200 ℃/min)和生物组织均匀、安全的加热解冻复苏。

齐岳生物供应产品列表：

CT成像显影剂

MRI磁共振成像成像显影剂

Gd类、含Mn类的顺磁阳性显影剂

含氧化铁的超顺磁物质

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活体荧光造影剂

T2对比剂（顺磁性铁锰）

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MRI的T1造影剂

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Gd类的顺磁阳性显影剂

含Mn类的顺磁阳性显影剂

氧化铁的超顺磁物质

MRI成像显影剂

双核素PET-CT显影剂/示踪剂

多层面螺旋CT胆影葡胺显影剂

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SPECT/CT显影剂

稀土上转换纳米荧光探针CT显影剂

巴胺转运蛋白显影剂

SPECT/CT同机融合脑成像

18F-FDG显像剂

钡磷灰石显影剂

新型含氟**氟代吲哚美辛PET显影剂

ct/mri双显影剂

氟-19磁共振/荧光双模态显影剂(19F MRI)

Au/Fe3O4复合CT/MRI双模态造影剂

四氧化三铁纳米粒子的磁共振成像造影剂

T2类造影剂Fe3O4-BSA

Gd-DTPA修饰的金纳米粒子Au-BSA-Gd-DTPA(Gd-Au NPs)

新型TO-Au纳米粒子荧光/CT

CT成像造影剂(Au-BSA-DTA)

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Gd(AA)3Phen造影剂

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两亲性的双模态显影剂(显影剂A1,A2,A3)

氟-19磁共振/荧光双模态显影剂A3

树状大分子的CT/MRI双重成像造影剂

功能化树状大分子包裹金纳米颗粒CT/MRI

pH敏感高分子含钆核磁共振成像造影剂

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RGD-全氟化碳纳米乳磁共振成像显影剂

葡聚糖钆MRI纳米显影剂

PLL-Cy5.5/Fe3O4复合纳米微球

MRI/近红外双显影自组装复合纳米微球

PET/SPECT联合显影剂

超敏明胶酶靶向超小超顺氧化铁纳米粒子

超小超顺氧化铁纳米粒子( USPIO )

PEG-Pep-PCL-USPIOs纳米粒子

二价锰离子磁共振成像MRI

纳米生物探针MRI显影剂

γ-Fe2O3/MWNTs纳米复合物/MRI显影剂

水溶性树枝状大分子F19显影剂

右旋糖酐-二乙烯三胺五乙酸-钆离子螯合物

Dextran-DTPA-Gd显影剂

Gd-EOB-DTPA显影剂

氧化铁微颗粒(MPIOs)MRI显影剂

活化PⅡb/Ⅲa配体MRI显影剂

肝素标记超顺磁氧化铁粒子(HepSPIO)

葡聚糖包裹的超顺磁性Fe3O4纳米颗

稀土化合物核磁共振成像(MRI)

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锰螯合物磁共振成像(MRI)

两亲性**靶向性MRI造影剂中间体

Mn3O4/mSiO2纳米粒子MRI造影剂

含有邻二酚羟基的类EDTA配体和非钆磁共振造影剂

非钆顺磁性金属配合物磁共振造影剂

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MRI顺磁性造影剂Gd-DTPA

含硝基咪唑基的水溶性磁共振成像造影剂

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含D-半乳糖基的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂

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高分子/磁性纳米颗粒复合微囊—声/磁双重显影剂

(SPIO)超顺磁性氧化铁显影剂

T1显影剂钆螯合物GD-DTPA

Hab18-SPIO磁共振造影剂

靶向人肝细胞肝**表面抗原Hab18g

T2核磁共振影像MRI

含有超顺磁性氧化铁奈米粒子rABL

荧光金纳米簇磁共振和荧光成像造影剂

标记乳糖基白蛋白SPIO磁共振肝细胞受体显影剂

标记乳糖基白蛋白的超顺磁性氧化铁粒子(LAC-HSA-SPIO)

氧化铁基顺磁性/伪顺磁性纳米颗粒MRI T1显影剂

含磺胺基的顺磁性金属配合物磁共振成象造影剂

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含硝基咪唑的Gd(Ⅲ)/99mTc(Ⅴ)配合物造影剂

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顺磁性磁共振造影剂礼-二乙烯二胺五乙酸(Gd-DTPA

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