摘要

载药重组高密度脂蛋白（recombinant high-density lipoprotein, rHDL）纳米颗粒作为一种新兴的纳米药物载体，因其良好的生物相容性、内源性结构及靶向能力，在肿瘤治疗、心血管疾病及免疫调节领域显示出广阔应用前景。本文综述了rHDL纳米颗粒的制备技术、载药机制、理化性质及生物学功能，重点介绍其在抗药物递送中的应用优势和存在挑战，为进一步推动rHDL纳米药物的临床转化提供参考。

1. 引言

高密度脂蛋白（HDL）是血浆中一种重要的脂蛋白复合物，主要由载脂蛋白A-I（ApoA-I）和磷脂组成，参与胆固醇逆向运输，维持机体脂质稳态。因其天然来源和生物相容性，HDL被广泛研究为纳米药物载体。重组HDL（rHDL）纳米颗粒则通过人工组装载脂蛋白和脂质，模拟天然HDL结构，赋予其良好的稳定性和可控性。

与传统纳米载体相比，rHDL纳米颗粒具有以下优势：

• 生物相容性好，免疫原性低，减少体内不良反应。

• 靶向性强，通过与SR-B1受体的特异性结合，实现肿瘤及其它组织的靶向递送。

• 尺寸适中（一般10–20 nm），利于血液循环和组织渗透。

• 结构多样，便于载药和表面修饰，实现多功能设计。

因此，载药rHDL纳米颗粒在肿瘤治疗、基因递送等方面具有大潜力。

2. 载药rHDL纳米颗粒的制备技术

2.1 组分选取

• 载脂蛋白A-I（ApoA-I）：主要结构蛋白，提供rHDL稳定的骨架。可采用纯化天然ApoA-I或重组蛋白。

• 磷脂：如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰丝氨酸（PS）等，形成纳米颗粒的脂质双层结构。

• 载药分子：常用疏水性化疗药物（如阿霉素、顺铂）、基因药物（siRNA、miRNA）或光敏剂。

2.2 制备方法

常用制备工艺包括：

• 脂质薄膜水化法：将磷脂和药物溶解于有机溶剂，旋转蒸发制成薄膜，随后加入ApoA-I和缓冲液水化并超声处理形成纳米颗粒。

• 胆盐介导法：利用胆盐辅助脂质与载脂蛋白的结合，控制纳米颗粒大小和形态。

• 微流控技术：实现纳米颗粒的连续、均一制备，利于规模化生产。

• 透析法：通过逐步去除有机溶剂，促进rHDL的自组装。

2.3 关键参数控制

• 脂质与蛋白比例

• 药物包载量与分布

• 反应温度与时间

• 搅拌速度与超声功率

通过精细调控可实现尺寸均一、载药效率高的rHDL纳米颗粒。

3. 理化特性及表征

3.1 粒径与形貌

动态光散射（DLS）测定粒径一般在10–20 nm，低聚集性；透射电子显微镜（TEM）观察纳米颗粒呈类球形均匀分布。

3.2 表面电荷

Zeta电位测定通常为弱负电荷，有利于血液稳定循环及减少非特异性吸附。

3.3 药物包载率和释放行为

高效包载疏水性药物，包载率可达50%以上；体外释放呈持续缓释特性，受pH、酶解等环境因素调控。

3.4 结构鉴定

核磁共振（NMR）、红外光谱（FT-IR）及差示扫描量热法（DSC）证实脂质与蛋白的结合及药物的存在。

4. 载药rHDL的生物学功能

4.1 靶向递送能力

rHDL通过与肿瘤细胞表面富集的清道夫受体B1（SR-B1）结合，实现特异性摄取，提升药物在肿瘤部位的累积，降低对正常组织的毒性。

4.2 细胞内递送与药物释放

rHDL进入细胞主要通过受体介导的内吞途径，携带药物穿透细胞膜，促进药物进入细胞内靶区，增强治疗效果。

4.3 免疫调节

部分研究显示rHDL本身可调节炎症反应，辅助免疫治疗的开展。

4.4 生物降解及安全性

PCL或脂质成分可被体内酶降解，ApoA-I蛋白具有天然代谢通路，整体安全性优异。

5. 应用实例

5.1 肿瘤药物递送

利用rHDL载体包载阿霉素、顺铂等化疗药物，增强药物肿瘤靶向性，提高活性，同时减少心脏毒性等副作用。已有多篇文献报道rHDL-阿霉素纳米颗粒在乳腺癌、肺癌等模型中取得良好治疗效果。

5.2 基因药物递送

rHDL纳米颗粒可携带siRNA或miRNA，通过靶向递送实现基因沉默或调控，治疗肿瘤或遗传疾病。

5.3 心血管疾病治疗

rHDL作为胆固醇逆转运的天然载体，可用于靶向递送抗动脉粥样硬化药物，促进胆固醇清除及血管修复。

6. 现存挑战与发展趋势

6.1 规模化生产难题

高质量纯化ApoA-I蛋白及均一的rHDL制备仍面临成本和工艺挑战，需发展高效、自动化生产技术。

6.2 药物装载及释放控制

针对不同药物优化包载方式和释放动力学，实现精准治疗。

6.3 体内稳定性与免疫反应

进一步研究rHDL在体内的代谢路径和潜在免疫原性，提升临床安全性。

6.4 多功能化设计

结合靶向肽、荧光探针、刺激响应材料，实现联合诊疗和实时监测。

7. 结论

载药重组高密度脂蛋白纳米颗粒凭借其内源性结构、优异的生物相容性及靶向能力，成为纳米药物递送领域的研究热点。随着制备技术的成熟和功能化设计的深入，rHDL纳米颗粒有望突破传统治疗瓶颈，推动精准医学和个性化治疗的实现。未来研究应聚焦于生产工艺优化、药物载荷多样化及体内行为调控，助力其临床转化应用。

参考文献（示例）

1. Wang J, et al. Recombinant high-density lipoprotein nanoparticles for targeted delivery of cancer therapeutics. Nanomedicine. 2020;15(10):959-973.

2. Li Y, et al. Biomimetic HDL nanoparticles: synthesis, characterization, and applications. Acta Pharm Sin B. 2019;9(4):765-778.

3. Chen W, et al. Targeted delivery of siRNA to cancer cells using recombinant HDL nanoparticles. J Control Release. 2018;285:123-134.