西安齐岳生物PROTAC定制服务体系

随着靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术的快速发展，PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）作为一种双功能小分子工具，在药物研发与机制研究中逐渐成为重要技术路线。西安齐岳生物围绕PROTAC设计与定制，构建了覆盖“分子设计—合成优化—功能验证”的系统化服务体系。

1. 靶点导向的分子设计能力

齐岳生物可基于客户提供的靶蛋白（POI）信息，结合结构生物学与分子对接策略，完成：

• 靶蛋白配体筛选与优化（warhead设计）

• E3连接酶选择（如CRBN、VHL、MDM2等）

• Linker结构构建（长度、柔性、极性调控）

设计过程中强调：

• 三元复合物形成稳定性

• 构象适配与空间位阻分析

• 细胞通透性与代谢稳定性平衡

2. 多样化E3连接酶体系

支持多种E3连接酶配体开发与改造：

• CRBN类（来那度胺衍生物）

• VHL类（VH032等）

• IAP类及新型E3探索体系

同时提供：

• E3配体修饰位点筛选

• 新型E3 ligase ligand开发

3. Linker系统优化策略

Linker是决定PROTAC性能的关键因素之一，齐岳生物提供：

• PEG、烷基链、芳香链等多类型linker库

• 刚性/柔性linker筛选

• 定制化linker设计（针对空间构象）

4. 化学合成与纯化能力

• 多步有机合成路线开发

• 高纯度产物制备（≥95%）

• HPLC、LC-MS、NMR结构确认

• 支持毫克至克级放大

5. 生物学功能验证支持

• 蛋白降解效率检测（Western Blot）

• DC50与Dmax测定

• 细胞活性与毒性评估

• 三元复合物验证（如NanoBRET等）

定制案例展示

案例一：BRD4靶向PROTAC分子

项目概述：

• 靶点：BRD4

• E3连接酶：VHL

• Warhead：JQ1衍生物

设计要点：

• 采用柔性PEG linker（长度6–12单元筛选）

• 优化连接位点以提高三元复合物稳定性

案例二：CDK6选择性降解PROTAC

项目概述：

• 靶点：CDK6

• E3连接酶：CRBN

• Warhead：Palbociclib衍生物

技术难点：

• CDK4/CDK6选择性区分

• 降解而非简单抑制

典型高分文献摘抄与翻译

文献一

标题：PROTACs: An Emerging Technology for Targeted Protein Degradation
期刊：Nature Reviews Drug Discovery

原文摘抄：

PROTACs function by recruiting an E3 ubiquitin ligase to a target protein, resulting in ubiquitination and subsequent proteasomal degradation.

翻译：
PROTAC通过将E3泛素连接酶招募至目标蛋白，使其发生泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别并降解。

要点解析：

• 非占位型作用机制

• 催化循环（sub-stoichiometric）

• 可作用于传统“不可成药”靶点

文献二

标题：Targeted protein degradation: expanding the toolbox
期刊：Science

原文摘抄：

The formation of a stable ternary complex is critical for efficient degradation.

翻译：
稳定的三元复合物形成是实现高效蛋白降解的关键因素。

要点解析：

• 三元复合物稳定性决定降解效率

• cooperativity是重要设计参数

• linker在空间构象中起核心作用

参考文献

1. https://doi.org/10.1038/nrd.2016.211

2. https://doi.org/10.1126/science.aaw6209

3. https://doi.org/10.1038/nchem.2829

4. https://doi.org/10.1021/jacs.7b01634

5. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.033

6. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0047-y

7. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00616

8. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.04.002

9. https://doi.org/10.1038/nature25084

10. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0803-8

11. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00612

已开展的定制产品列表

已完成PROTAC分子类型

结语

PROTAC作为一种新型蛋白调控工具，在基础研究与药物开发中展现出广泛应用潜力。通过系统化的设计与定制流程，可针对不同靶点构建结构合理、性能稳定的降解分子。围绕靶点特性、E3选择及linker优化的综合策略，是实现高质量PROTAC开发的重要基础。